肝脂下降能否代表MASH治療成功？

近年全球創新藥市場對代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的關注持續升溫。隨著GLP-1及多靶點代謝藥物迅速發展，愈來愈多藥企把原本針對糖尿病及肥胖症的研發成果延伸至肝臟疾病。一些早期臨床研究顯示，候選藥物能在短短數月內令患者肝臟脂肪含量大幅下降，市場往往將之視為新藥取得突破的重要訊號。然而，肝脂下降究竟代表甚麼？肝臟脂肪減少，是否意味炎症消退、纖維化逆轉，甚至能夠降低日後肝硬化與肝癌風險？這些問題看似屬於醫學討論，實際上卻直接決定一款MASH新藥的商業價值，以及投資者應如何評估其研發成功機會。 傳統上，脂肪肝容易被視為肥胖或飲食過量的附帶現象，但MASH所涉及的病理變化遠比脂肪積聚複雜。當肝臟長期受到代謝紊亂影響，除了脂肪沉積，還可能出現肝細胞損傷、炎症及纖維化，病情嚴重者更可能逐步發展成肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。由於患者在早期往往缺乏明顯症狀，疾病可能在不知不覺間持續惡化。因此，藥物研發的真正目標，是阻止肝臟損傷繼續累積，並改善患者的長期健康結果。 目前臨床研究經常採用磁力共振質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）技術，量度肝臟脂肪含量。這項技術具備非侵入性、可重複測量及量化精度較高等優點，讓研究人員能夠在較短時間內觀察藥物效果。例如，一名患者原本肝脂比例為20%，治療後下降至10%，便代表肝脂相對減少50%。如此清晰的數字，對臨床研究及資本市場都極具吸引力。然而，MRI-PDFF主要反映脂肪含量，不能單獨判斷肝細胞損傷是否消失，也無法直接證明既有纖維化已經改善。影像學上的漂亮數字，與疾病真正逆轉之間，始終存在距離。 組織學改善才是關鍵考驗 MASH藥物研究需要區分三個層次：首先是肝脂下降，反映藥物可能改善肝臟脂質代謝；其次是組織學改善，包括肝細胞氣球樣變及炎症減輕，代表疾病活動程度下降；第三是肝纖維化改善，反映肝臟疤痕組織有機會減少。這三個指標彼此相關，卻不能簡單畫上等號。尤其纖維化往往經過多年累積，即使肝脂在數星期內顯著下降，既有疤痕也未必能迅速逆轉。 美國食品及藥物管理局（FDA）的審批經驗，正好說明這種差異。2024年，Madrigal Pharmaceuticals的Resmetirom成為首款獲FDA批准治療特定非肝硬化MASH患者的藥物；2025年，司美格魯肽亦取得相關適應症的加速批准。兩者的重要依據均涉及肝臟組織學終點，包括MASH消退而纖維化沒有惡化，或纖維化至少改善一個分期而MASH沒有惡化。這些批准仍要求後續研究確認長期臨床獲益，例如減少肝硬化、肝臟相關併發症及死亡風險。換言之，連組織學改善也需要進一步驗證長期效果，更遑論單憑肝脂下降便宣布治療成功。 值得注意的是，影像學指標並非沒有預測價值。2026年發表的一項研究顯示，MRI-PDFF肝脂相對下降至少50%的患者，出現纖維化改善的可能性較高；但相對下降30%的較低門檻，對纖維化改善的預測則未達統計顯著。這反映肝脂下降幅度可能有助篩選具潛力的藥物，卻仍不足以代替組織學證據。 PB-718的早期信號與開發價值 港股派格生物（02565.HK）旗下PB-718，正是值得觀察的案例。這款長效GLP-1/GCG雙受體激動劑，透過GLP-1相關的食慾調節，以及GCG相關的能量代謝機制，探索減重與改善肝臟脂質代謝的雙重效果。根據公司公開資料，PB-718已在中國完成針對肥胖症受試者的Ib/IIa期隨機、雙盲、安慰劑對照研究，觀察到初步減重及肝臟脂質含量改善訊號。公司於2026年3月公布的年度業績中，亦將這些結果視為進一步開發MASH適應症的科學依據。 從研發角度而言，這些數據具有一定價值，因為肥胖、胰島素阻抗與肝脂積聚存在密切關係，能同時改善多項代謝指標的藥物，理論上可能具有更廣泛的治療潛力。然而，PB-718的早期研究主要針對肥胖症人群，尚不能據此確認其對經肝活檢確診、並具有不同纖維化程度的MASH患者同樣有效。未來仍須透過更大型、療程更長的對照研究，檢驗炎症消退、纖維化改善及長期安全性。其早期研究結果為後續開發提供支持，並不等於已滿足MASH藥物的上市審批要求。 從漂亮數字走向真正臨床價值 對投資者而言，MASH市場最容易出現的估值誤區，就是把替代終點的改善直接轉化為藥物上市機會，甚至提前計算銷售收入。肝脂下降幅度、臨床試驗受試者數目、患者是否確診MASH、基線纖維化分期、安慰劑組表現，以及治療效果能否持續，均會影響結果的可信程度。即使兩款候選藥物分別公布肝脂下降40%及60%，若研究設計及患者特徵不同，也不宜直接斷定後者具備更高的臨床或商業價值。 隨著MASH藥物市場逐漸成熟，資本市場對新藥的評價標準勢必提高。早期肝脂下降可以證明藥物具有生物學活性，組織學改善則更接近疾病修飾的核心，而降低肝硬化、肝移植及死亡風險，才是長期臨床價值的最終體現。對包括PB-718在內的研發管線而言，影像學數據可以打開通往MASH市場的大門，但真正決定藥物能否走進醫院、獲得監管批准及建立商業回報的，仍然是嚴謹而持續的臨床證據。 肝脂下降是值得重視的起點，卻絕非MASH治療成功的終點。 對創新藥企業而言，下一階段的競爭將不再只是誰能更快減少肝臟脂肪，而是誰能證明這種改善最終真正改變患者的疾病命運。